Des critères clairs — cliniques, radiologiques, immunologiques ou pathologiques — permettant de définir précisément la transition d’une forme rémittente vers une phase progressive de la maladie n’ont toujours pas été établis. Cette réalité demeure source de frustration tant pour les patients que pour les cliniciens (Cree et al., 2021). Cette incertitude rend la sclérose en plaques secondairement progressive particulièrement difficile à diagnostiquer, à étudier et à traiter. De nombreux patients perçoivent des changements subtils bien avant qu’une classification formelle ne soit posée, tandis que les cliniciens doivent s’appuyer sur des schémas d’aggravation du handicap plutôt que sur un test unique et définitif. Cette zone grise a suscité un intérêt croissant pour les nouvelles théories des mécanismes de la maladie dans la sclérose en plaques secondairement progressive, alors que la recherche tente de mieux comprendre ce qui alimente réellement la progression lorsque les rechutes deviennent moins fréquentes.
La sclérose en plaques secondairement progressive correspond à une phase de la sclérose en plaques au cours de laquelle le handicap s’aggrave graduellement avec le temps, souvent indépendamment de rechutes inflammatoires cliniquement évidentes (Cree et al., 2021). Contrairement à la sclérose en plaques rémittente, où le début de la maladie est marqué par des poussées distinctes suivies d’une récupération, la forme secondairement progressive reflète un changement du cours sous-jacent de la maladie. Comprendre pourquoi cette transition survient, et en quoi elle diffère de la sclérose en plaques primaire progressive, est essentiel pour améliorer les résultats à long terme.
Repenser la progression au-delà des rechutes
Pendant de nombreuses années, la progression de la sclérose en plaques a été perçue principalement comme la conséquence cumulative des poussées inflammatoires. Bien que l’inflammation demeure un élément important, il est de plus en plus évident que les formes progressives de la maladie ne peuvent être expliquées uniquement par l’activité des rechutes. Dans la sclérose en plaques secondairement progressive, l’aggravation du handicap se poursuit souvent malgré des rechutes minimes ou absentes, un phénomène désormais décrit comme une progression indépendante de l’activité des rechutes. Cette notion a conduit à une remise en question des hypothèses de longue date sur la persistance et la localisation de l’activité de la maladie.
Des outils cliniques tels que l’Expanded Disability Status Scale (EDSS) et le Multiple Sclerosis Functional Composite permettent de documenter la progression confirmée du handicap et l’aggravation fonctionnelle au fil du temps, mais ils n’expliquent pas pourquoi la progression survient (Cree et al., 2021). Par conséquent, l’attention s’est déplacée vers des processus biologiques qui évoluent de façon silencieuse au sein du système nerveux central, même lorsque les mesures conventionnelles suggèrent une faible activité de la maladie.
Lésions chroniquement actives et inflammation compartimentée
L’un des concepts émergents les plus influents dans la recherche sur la sclérose en plaques progressive concerne les lésions chroniquement actives. Ces lésions se distinguent des plaques inflammatoires aiguës typiques des formes rémittentes. Plutôt que de se résorber, elles s’étendent lentement avec le temps et se caractérisent par une activation persistante des microglies à leur périphérie. Les études neuropathologiques et d’imagerie suggèrent que ces lésions contribuent directement aux dommages tissulaires continus, à l’atrophie cérébrale et aux atteintes de la moelle épinière observées dans les formes progressives de la maladie (Dal-Bianco et al., 2024).
Il est important de noter que cette activité inflammatoire semble compartimentée derrière une barrière hémato-encéphalique relativement intacte, ce qui pourrait expliquer pourquoi plusieurs traitements modificateurs de la maladie ont un impact limité sur la progression une fois la sclérose en plaques secondairement progressive installée (Mahad et al., 2015). La reconnaissance de ce mécanisme a profondément modifié la façon dont les chercheurs envisagent le suivi de la progression et l’identification précoce de la progression, même chez des patients ne présentant pas de rechutes évidentes.
Neurodégénérescence, défaillance énergétique et vulnérabilité axonale
Une autre théorie majeure met l’accent sur la neurodégénérescence induite par le stress métabolique plutôt que par une attaque immunitaire directe. Les axones chroniquement démyélinisés nécessitent davantage d’énergie pour maintenir leur fonction, ce qui les rend particulièrement vulnérables à la dysfonction mitochondriale et au stress oxydatif. Avec le temps, ce déséquilibre énergétique peut entraîner une perte axonale, contribuant à l’accumulation confirmée du handicap et à des issues cliniques défavorables (Mahad et al., 2015; Peixoto de Barcelos et al., 2019; Delic et al., 2025).
Ce cadre explicatif aide à comprendre pourquoi la progression peut se poursuivre malgré une suppression efficace de l’activité inflammatoire associée aux formes rémittentes. Il permet également d’éclairer l’apparition graduelle des troubles cognitifs et du déclin moteur subtil, des changements qui reflètent des lésions cumulatives plutôt que de nouveaux événements inflammatoires. Des mesures comme le score fonctionnel pyramidal et le Multiple Sclerosis Severity Score sont de plus en plus utilisées pour mieux capter ces aspects de l’évolution de la maladie (Cree et al., 2021).
Rôle des méninges et pathologie médiée par les lymphocytes B
Les recherches ont également mis en évidence l’importance de l’activité immunitaire au niveau des méninges. Chez certains patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, des cellules immunitaires forment des agrégats organisés ressemblant à des structures lymphoïdes. Ces infiltrats méningés sont fortement associés à la démyélinisation corticale et à une progression plus agressive du handicap (Magliozzi et al., 2007). Leur présence pourrait expliquer pourquoi les formes progressives de la sclérose en plaques se comportent différemment des formes rémittentes et pourquoi certains patients présentent un risque accru de détérioration rapide.
Ces observations ont renforcé l’intérêt pour les traitements ciblant les lymphocytes B et ont des implications importantes pour la prédiction de la progression de la maladie, en particulier chez les patients ayant une longue histoire de sclérose en plaques rémittente (Ransohoff, 2023).
Implications pour le traitement et la recherche
Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie a des conséquences majeures tant pour la pratique clinique que pour la recherche. Les essais cliniques dans les formes progressives de la sclérose en plaques mettent de plus en plus l’accent sur des critères liés à la progression du handicap, plutôt que sur la seule réduction des rechutes. Des concepts tels que la progression confirmée du handicap et la mesure longitudinale de l’activité de la maladie sont désormais centraux dans la conception et l’interprétation des études (Brieva et al., 2025).
Ces avancées ont également influencé les décisions concernant la poursuite ou l’arrêt des traitements et l’évaluation de leur efficacité, notamment lorsque les traitements modificateurs de la maladie réduisent la fréquence des rechutes sans modifier de façon significative la progression à long terme (Oh et al., 2019; Bagnato et al., 2025). Parallèlement, certaines données suggérant un ralentissement de la progression de la sclérose en plaques indiquent que des interventions précoces, un suivi attentif et des ajustements thérapeutiques opportuns peuvent encore influencer favorablement l’évolution à long terme (Cree et al., 2021).
Ce que cela signifie pour les patients et les cliniciens
Pour les patients, ces théories émergentes aident à comprendre pourquoi les symptômes peuvent s’aggraver même lorsque l’imagerie par résonance magnétique montre peu de nouvelle activité inflammatoire. Pour les cliniciens, elles soulignent l’importance d’une évaluation longitudinale intégrant les données d’imagerie, les mesures fonctionnelles et les changements rapportés par les patients. Identifier la progression de la maladie plus tôt, plutôt que d’attendre une accumulation évidente du handicap, demeure un objectif majeur (Ransohoff et al., 2023).
En tant que clinique spécialisée en santé neurologique, cette compréhension en constante évolution guide la réflexion de la Clinique Neuro-Outaouais quant aux thérapies émergentes. À mesure que la recherche progresse, l’espoir est de disposer de marqueurs biologiques plus précis permettant une classification plus fine, une meilleure prédiction de la progression de la sclérose en plaques et, ultimement, une amélioration des soins offerts aux personnes vivant avec cette maladie auto-immune chronique.
Références
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